Q & A fra stormøde om Medicinrådets nye metoder

Nedenfor kan du læse de spørgsmål, der er blevet stillet i forbindelse med mødet og Medicinrådets svar:

Spørgsmål 1:

Generelt opleves en diskrepans mellem den tekst, der fremgik af mails sendt til virksomhederne den 20. november 2018, og den tekst, der fremgår af Metodehåndbogen 2.0. Hvad betyder sætningen fra mail sendt til lægemiddelvirksomhederne den 20. november 2018 med information om den nye metodehåndbog, og hvor i metodehåndbogen bliver dette beskrevet? Der henvises til mailteksten:

”Fremover vil vi fastsætte mindste klinisk relevante forskel under hensyn til usikkerheden på de effektmål, som vi sammenligner lægemidlerne på. Det betyder, at vi vil tage udgangspunkt i nederste eller øverste konfidensinterval om de absolutte forskelle, når vi vurderer, om mindste klinisk relevante forskel er opnået. Der vil blive taget hensyn til dette, når vi fastlægger størrelsen på den mindste klinisk relevante forskel i protokollen.”

Svar:
Den citerede sætning fra e-mail sendt til lægemiddelvirksomhederne den 20. november 2018 refererer til beskrivelsen i afsnit 3 under punkt 3.1.3 i metodehåndbogen.

I praksis betyder dette, at den mindste klinisk relevante forskel (MKRF) i fremtidige protokoller forventes at blive sat lavere end tidligere, som følge af at bredden på konfidensintervallet vil spille en rolle ved kategorisering.

Medicinrådet vil nå frem til MKRF på samme måde som hidtil og referere til værdien af disse som retningsgivende MKRF. For de effektmål, hvor det forventes, at der kan leveres information om konfidensintervaller, vil den foreløbige kategorisering af effekten for det pågældende effektmål basere sig på den halve værdi af den retningsgivende MKRF. Rationalet herfor er, at vi ved denne tilgang kan sikre, at mindst halvdelen af konfidensintervallet ligger tættere på den retningsgivende MKRF end på ’ingen forskel’ (absolut effektforskel på 0). Se figur nedenfor:

Spørgsmål 2:

Hvordan har patientpopulationens størrelse indvirkning på MKRF og betyder dette, at der er en bestemt proportionalitet mellem MKRF og populationens størrelse?

”Den mindste klinisk relevante forskel skal tage udgangspunkt i niveauet for behandlingseffekten for gældende standardbehandling i Danmark og patientpopulationens størrelse.”

Svar:
Når MKRF skal fastsættes, vil både størrelsen på hændelsesraten for det pågældende effektmål og størrelsen på patientpopulationen indgå i overvejelserne. Ved små populationer vil en mindre forskel i hændelsesraten være svær at måle.

Hvis den relevante danske population består af 50 patienter, vil en MKRF på 1 procentpoint for respons svare til mellem 0 og 1 vundet respons med det nye lægemiddel. Derfor vil MKRF i det tilfælde skulle opjusteres. Er den danske population på 15.000 vil en forskel på 1 procentpoint svare til 150 vundne respons med det nye lægemiddel, og dermed vil en sådan grænse måske i det tilfælde være relevant på populationsniveau.

Der er ikke en direkte sammenhæng mellem populationens størrelse og MKRF.

Spørgsmål 3:

Det ønskes uddybet, hvad der menes med nedenstående sætning – henviser det til punktestimatet og konfidensintervaller på effektestimater for gældende standardbehandling?

”Idet den kvantitative vurdering tager udgangspunkt i både punktestimater og konfidensintervaller, skal mindste klinisk relevante forskel fastsættes under hensyn til dette.” (side 15)

Svar:
Den kvantitative vurdering af foreløbig kategori for værdi tager udgangspunkt i konfidensintervallet omkring den estimerede forskel i effekt mellem det nye lægemiddel og komparator (gældende standardbehandling). Det vil sige, at der ikke henvises til punktestimater og konfidensintervaller for estimatet for niveau for den gældende standardbehandling.

Spørgsmål 4:

Kan Medicinrådet komme nærmere ind på, hvorledes nedenfor beskrevne forskel vil blive vurderet?

”Det er vigtigt at vurdere tid som parameter i forbindelse med fastsættelse af mindste klinisk relevante forskel (en relevant forskel efter 3 måneders opfølgning vil være forskellig fra en relevant forskel efter 2 års opfølgning).”

Svar:
Vi kan ikke generelt oplyse, hvordan længden på opfølgningstiden spiller ind på fastsættelsen af MKRF. Det vil afhænge af sygdomsforløb og prognose for patienterne, men det er vigtigt, at betydningen af længden på opfølgningstiden inddrages i fagudvalgets overvejelser og beskrives.

Spørgsmål 5:

Umiddelbart kan man læse nedenstående tekst som, at median overlevelse og afledte mål som median progressionsfri overlevelse fremover ikke kan bruges i forbindelse med kategorisering af et lægemiddels værdi. Kan det specificeres, hvad der menes med nedenstående afsnit?

”Beregninger af konfidensintervaller for forskelle i median overlevelse er ikke veldefinerede. For dette (og lignende) mål på effekt skal den mindste klinisk relevante forskel derfor ikke tage hensyn til usikkerhed om konfidensinterval knyttet til punktestimatet. Median overlevelse kan derfor ikke kategoriseres i henhold til metoderne for fastsættelsen af kategoriseringen af lægemidlets værdi.”

Svar:
Median overlevelse vil også fremover kunne indgå i forbindelse med fastlæggelse af et lægemiddels værdi og anvendes som effektestimat for mortalitet/overlevelse. Der kan dog ikke beregnes konfidensintervaller på forskelle i medianværdier, og derfor vil den absolutte forskel aldrig kunne placeres andre steder end i ’Kan ikke kategoriseres’. Den observerede størrelsesorden på forskel i median overlevelse vil dog (som før) indgå sammen med de relative effektestimater, som f.eks. hazard ratio, som et led i fastsættelsen af den aggregerede kategori for effektmålet mortalitet/overlevelse, og hermed i de vurderinger, som leder til fastsættelse af samlet kategori for lægemidlets værdi. Det samme vil gøre sig gældende for alle effektmål, hvor der ikke eksisterer mål på usikkerhed, uanset om det skyldes den valgte analysemetode, mangel på gode metoder for at estimere usikkerhed, eller der er tale om enarmede studier.

Spørgsmål 6:

Er det muligt, at MKRF fastsættes for de måleinstrumenter, som er accepteret?

”For effektmål, hvor flere forskellige måleinstrumenter/skalaer accepteres, defineres som minimum den mindste klinisk relevante forskel for det foretrukne måleinstrument.”

Svar:
Dette er muligt, men i de tilfælde, hvor der findes mange alternativer, hvoraf nogle er mindre kendte og måske kun i begrænset omfang er beskrevet i litteraturen, kan det være vanskeligt at fastsætte en velbegrundet mindste klinisk relevant forskel for samtlige alternativer.

Spørgsmål 7:

Det er positivt, at det uddybes, hvad en god endelig ansøgning er. Kunne det tilsvarende beskrives i metodehåndbogen, hvilke krav der stilles til transparens i begrundelsen for Medicinrådets endelige vurdering?

”En god endelig ansøgning til Medicinrådet er selvforklarende, indeholder informationer i tråd med protokollen, hvor alle trin er gennemsigtige, og alle analyser vil kunne genskabes af Medicinrådet” (s.17).

Svar:
Medicinrådet arbejder i henhold til Folketingets syv principper for prioriteringer inden for sygehusmedicin, heriblandt princippet om åbenhed.

Medicinrådet skaber størst mulig åbenhed om arbejdet og muliggør bl.a., at alle kan følge og læse om processer, metoder, kriterier og dokumenter vedrørende konkrete vurderinger, herunder endelige vurderinger.

Medicinrådet gør i videst muligt omfang dokumenter tilgængelige på Medicinrådets hjemmeside – det gælder blandt andet dagsordener og referater fra rådsmøder, habilitetserklæringer, sammensætning af fagudvalg, anbefalinger, vurderingsrapporter, protokoller m.v.

Alle kan i procesindikatoren for en vurdering på Medicinrådets hjemmeside følge med i processen og læse offentliggjorte dokumenter, efterhånden som ansøgningen behandles. Dermed kan alle følge med i grundlaget og begrundelse for anbefalingerne, jf. transparensdirektivets krav.

Spørgsmål 8: 

Det er vanskeligt/umuligt at forholde sig udelukkende til en kategorisering af et givet lægemiddels værdi uden at forholde sig til samtlige trin i processen samt de metoder, der er anvendt for at kategorisere lægemidlets værdi. Er det en korrekt forståelse af teksten nedenfor?

”Fagudvalgets udkast til vurderingsrapport sendes i høring hos virksomheden. Virksomheden skal kun forholde sig til kategoriseringen af lægemidlets værdi.” (s. 7)

Svar:
Medicinrådet forstår godt, hvis en ansøgende virksomhed har behov for at forholde sig til de trin i processen, der er anvendt for at kategorisere et lægemiddels værdi, og virksomheden er velkommen til at kommentere på de procestrin, der er en del af vurderingen. Sætningen ovenfor skal forstås sådan, at sekretariatet i udgangspunktet kun beder fagudvalget om at se på vurderingen/kategoriseringen igen, hvis den ansøgende virksomhed har indvendinger til den kategori, lægemidlet er tildelt.

Spørgsmål 9:

Kan det præciseres, at beslutningen om MKRF beskrives, således at det i protokollen anføres, hvordan de mindste klinisk relevante forskelle er fastsat?

”Fastlæggelsen af, hvad der er klinisk relevante forskelle, baseres så vidt muligt på evidens og ellers på en vurdering i fagudvalget. Forhåndsdefinitionen af klinisk relevante forskelle er vigtig for at undgå ad hoc-vurderinger, når den tilgængelige evidens for det pågældende lægemiddel skal vurderes. I fastlæggelsen af mindste klinisk relevante forskelle bør fagudvalget derfor undgå at tage udgangspunkt i effektestimater fra studier, som lægemidlet skal vurderes ud fra. For enkelte terapiområder og effektmål findes validerede samlinger af ’klinisk relevante forskelle’, der bygger på evidens fra spørgeskemaundersøgelser i patientgruppen.” (s. 15)

Svar:
Fastsættelsen af MKRF vil i størst mulig grad blive beskrevet i protokollen. Her er det vigtigt at pointere, at den ansøgende virksomhed i den foreløbige ansøgning kan komme med indspil hertil. Vi opfordrer ansøgende virksomheder til at levere relevant information om referencer, som kan lette fagudvalgets arbejde med at fastsætte MKRF. Særligt i de tilfælde, hvor der ikke findes litteratur, som beskriver, hvad der er en klinisk relevant forskel, vil denne øvelse bygge på stor grad af vurdering (baseret på erfaring og klinisk viden) i fagudvalget. Rationalet bag denne vurdering vil i størst muligt omfang blive beskrevet i protokollen.

Spørgsmål 10:

Kan det specificeres, hvad væsentlige oplysninger er i forbindelse med en revidering af protokollen, som det fx blev gjort i referatet fra rådsmødet den 14. november 2017 (side 5)?

”Rådet godkendte efterfølgende den indstillede tilføjelse af disclaimer i protokol og metodehåndbog, således at protokollen kan ændres, hvis der fremkommer nye og væsentlige oplysninger. Det blev understreget, at dette naturligvis kun kan ske helt undtagelsesvist, og når betingelserne herfor er opfyldt”.

I metodehåndbogen står der:

”Fremkommer der nye og væsentlige oplysninger i sagen af betydning for protokollens indhold, kan Medicinrådet tage protokollen op til fornyet behandling. Det samme gælder, hvis der er begået væsentlige fejl i forbindelse med sagsbehandlingen vedrørende protokollen. Hvis Medicinrådet foretager ændringer i protokollen, vil ansøgende virksomhed få besked”.

Svar:
Det vil altid bero på en konkret vurdering, om der er kommet nye og væsentlige oplysninger i en sag. Medicinrådet kan derfor ikke generelt oplyse, hvilke oplysninger det kan være, men oplysningerne skal være af væsentlig betydning for protokollens oprindelige indhold. Det kunne f.eks. være godkendelse af en ny standardbehandling efter protokolfremsendelsen, som vil være relevant at anvende som komparator.

Spørgsmål 11:

Det ønskes forklaret, hvad der ligger til grund for en tidsfrist for protokollen på 4 uger, og om Medicinrådet med udgangspunkt i nedenstående vil genoverveje tidsfristen?

”Protokollen har som udgangspunkt en gyldighed på fire uger. I de tilfælde, hvor Medicinrådet ikke modtager den endelige ansøgning fra virksomheden inden fire uger, vil Medicinrådet vurdere protokollens relevans, og om protokollen eventuelt bør revurderes. Dette kan f.eks. være tilfældet, hvis der efter protokolfremsendelse er godkendt nye standardbehandlinger, som det ville være relevant at anvende som komparator. Fagudvalget og sekretariatet kan i de tilfælde indstille til Rådet, at det er nødvendigt at revurdere protokollen, og dette vil i så fald blive meddelt virksomheden” (s. 23)”.

Hvis mange analyser samt indirekte sammenligninger efterspørges, kan det være problematisk at indsende den endelige ansøgning inden for fire uger. I dag ligger tidsperioden fra protokol til endelig godkendt ansøgning på langt over 4 uger.

Derudover ønskes det præciseret, hvordan et eventuelt clock-stop vil blive håndteret. Hvis den ansøgende virksomhed afventer nye data før indsendelse af den endelige ansøgning, så bør det være muligt at kunne henvende sig til sekretariatet for at få bekræftet, om protokollen stadig er gældende, eller om den skal ændres. Protokollens gyldighed bør starte efter denne bekræftelse.

Svar:
Protokollens fire ugers gyldighed er efter Rådets beslutning om disclaimeren i protokollen ikke længere gældende, da disclaimeren erstatter de fire uger. Disclaimeren præciserer, at der skal være nye og væsentlige oplysninger, før der evt. er behov for at ændre en protokol. Disclaimeren blev besluttet af Medicinrådet på samme møde som godkendelsen af de justerede metoder. Det vil blive rettet i en version 2.1.

Muligheden for clock-stop indtræder først efter dag 0. Uanset om den ansøgende virksomhed afventer nye data eller ej, er det afgørende, at den ansøgende virksomhed løbende orienterer sekretariatet om tidsplanen for den endelige ansøgning og bevæggrundene for den. Sekretariatet vil omvendt løbende orientere den ansøgende virksomhed, hvis Medicinrådets tidsplan ændres. Den ansøgende virksomhed er altid velkommen til at henvende sig til sekretariatet med spørgsmål i den forbindelse.

Spørgsmål 12:

I den nye metodehåndbog præciseres det, hvilke krav der stilles til en endelig ansøgning (se nedenfor). Er det muligt at præcisere, at Medicinrådet ligeledes tydeliggør, hvilke analyser der ønskes udført i protokollen, og at Medicinrådet efter endelig godkendelse af protokol og modtagelse af endelig ansøgning ikke kan anmode om nye analyser, der ikke er beskrevet i ansøgningen?

”Den endelige ansøgning skal give overblik over datagrundlaget for hvert effektmål/PICO-spørgsmål, herunder oplysning om hvor data på de enkelte effektmål stammer fra, begrundelse for eventuelle afvigelser fra EPAR samt beskrivelse af, hvilke analysemetoder der er blevet anvendt til hvilke effektmål. Som udgangspunkt accepteres afvigelser fra protokollen ikke. En god endelig ansøgning til Medicinrådet er selvforklarende, indeholder informationer i tråd med protokollen, hvor alle trin er gennemsigtige, og alle analyser vil kunne genskabes af Medicinrådet”.

Svar:
Det er altid den ansøgende virksomheds ansvar at levere de statistiske analyser, som er relevante og hensigtsmæssige i forhold til at anvende de tilgængelige data til at besvare det/de kliniske spørgsmål, der stilles i protokollen.

Såfremt Medicinrådet stiller særlige krav til den endelige ansøgning, vil dette være angivet i protokollen for lægemidlet. I langt de fleste tilfælde vil det dog være de samme analysekrav, som stilles på tværs af endelige ansøgninger, jf. standard-formuleringerne i protokollens metodeafsnit vedr. databehandling/analyse og jf. det nye punkt 4.7 Sammenlignende analyse i metodehåndbogen 2.0.

De ”krav”, der nu beskrives i metodehåndbogen 2.0 (som er fremhævet i kursiv i spørgsmålet), er identiske med de, som i forvejen er beskrevet i Medicinrådets endelige ansøgningsskema, der skal udfyldes ved udarbejdelse af den endelige ansøgning.

Såfremt de analyser, som den ansøgende virksomhed har foretaget, ikke er metodisk korrekt udførte, kan Medicinrådet ikke godtage disse. Skulle dette være tilfældet, vil sekretariatet altid begrunde hvorfor, og såfremt det er aktuelt være behjælpelige med at forklare, hvordan analysen i stedet skal laves.

Spørgsmål 13:

Er der en årsag til, at nedenstående sætning ikke er bibeholdt i den nye metodehåndbog, eller kunne man sætte denne sætning ind igen for at præcisere, at dette stadig er gældende?

”Medicinrådet kan som udgangspunkt acceptere progressionsfri overlevelse (PFS) som et kritisk effektmål, og det vil ikke blive betragtet som surrogatmål for overlevelse (OS) i de tilfælde, hvor EMA (European Medicines Agency) har accepteret PFS som primært effektmål i godkendelsesprocessen. (s. 9 i version 1.2)”.

Svar:
Den pågældende sætning er omfattet af det nye punkt 3.1.6 Brug af surrogatmål i metodehåndbogen 2.0, som vedkommer alle surrogatmål, herunder progressionsfri overlevelse.

Spørgsmål 14:

Er det muligt at få præciseret muligheden for protokolleret ibrugtagning, hvis dette er en mulighed?

Svar:
Det vil altid bero på en konkret vurdering. Medicinrådet har ikke defineret, hvordan ”protokolleret ibrugtagning” skal forstås og i hvilke situationer, dette er en mulighed.

Spørgsmål 15:

Er det muligt at specificere, hvorledes vurderingen af et effektmål ud fra hhv. relativ og absolut forskel sammenholdes i en endelig vurdering?

I Metodehåndbogen (bl.a. side 25) lægges der op til en aggregeret kategori per effektmål baseret på en klinisk vurdering, som vurderes ud fra den absolutte forskel samt den relative forskel per effektmål. Hvis et lægemiddel eksempelvis bliver vurderet til at have en stor merværdi ud fra den relative forskel, men at den absolutte forskel opnår ”ingen dokumenteret merværdi”, vil dette lægemiddel så kunne opnå eksempelvis en moderat eller lille merværdi for dette specifikke effektmål?

Svar:
I metodehåndbogen side 52 står: ”Empiri viser, at relative mål (RR og OR) for effekt generelt set er mere stabile end absolutte mål (RD) for effekt på tværs af studier, populationer og geografi. Det vil sige, at resultater fra studier, som indgår i metaanalyser af relative effekter, ofte er mere homogene end de tilsvarende resultater for absolutte effekter. På grund af de mere homogene relative effekter og gode matematiske/statistiske egenskaber vil relative effekter derfor ofte være at foretrække som basis for statistiske analyser.”

Dette er baggrunden for, at der i metodehåndbogen s. 29 står: ”Som udgangspunkt vil vurderingen af den relative effektforskel være retningsgivende, men den absolutte forskel vil kunne give anledning til at justere den aggregerede kategori, f.eks. hvis den mindste klinisk relevante forskel ikke er opnået.”

Der kan være situationer, hvor en gevinst på den relative skala repræsenterer en stor merværdi, men hvor denne værdi, når den omsættes til en absolut effektforskel, vurderes ikke at afspejle en betydende forbedring for patienterne. Konsekvensen af dette vil være sagsafhængig, men det er muligt for et lægemiddel i en sådan situation at opnå eksempelvis en moderat eller lille merværdi for dette specifikke effektmål.

Spørgsmål 16:
Kan det tydeliggøres, at måleenhed samt MKRF er reflekteret i eksisterende evidens?

”Da nye lægemidler ofte er undersøgt i en relativt kort tidsperiode i de kliniske studier, vil det tidsmæssige aspekt ved effektmålene naturligt afhænge af opfølgningstiden i studierne”. (S. 14)

Jævnfør ovenstående sætning vil det være ønskværdigt, at måleenhed samt MKRF også er beskrevet tydeligt og reflekterer den tilgængelige opfølgningstid i studiet. Eksempelvis kan det ikke forventes, at en median overlevelse kan blive påvist før om mange år i fremtiden for et førstelinjestudie inden for cancer. Et alternativt måleinstrument frem for median overlevelse bør derfor blive inkluderet i protokollen samt en alternativ MKRF, som er reflekteret i den tilgængelige opfølgningstid for studiet.

Svar:
De effektmål. som fremgår af protokollen, afspejler de mål, som fagudvalget og Rådet mener, er afgørende for at kunne udtale sig om lægemidlets værdi. Beslutningen vil være baseret på den eksisterende evidens. I tilfælde, hvor de efterspurgte data ikke kan leveres, f.eks. pga. kort opfølgningstid i studiet, vil den ansøgende virksomhed kunne levere andre data (surrogater), som, de mener, kan bruges til at belyse de effekter, som efterspørges i protokollen. I disse tilfælde bør ansøgningen indeholde et rationale for, at alternative data/måleinstrumenter er angivet samt referencer, som viser, at det alternative effektmål (surrogatet) er valideret og korrelerer til det ønskede effektmål. På baggrund af dette vil fagudvalget vurdere, hvorvidt det finder de tilgængelige data relevante.

Spørgsmål 17:

Kan Medicinrådet begrunde ændringerne i kravene til konfidensinterval i tabel 3?

”Der indføres krav til konfidensintervalgrænserne på absolutte effektparameter. Dette må forstås som en stramning i kravene til foreløbig kategorisering af absolutte effektmål.” (s. 29)

Svar:
Kriteriet for at opnå en merværdi jf. den tidligere metode var, at den estimerede absolutte forskel (punktestimatet) skulle være større end den mindste klinisk relevante forskel. Det betyder blandt andet, at forskelle på et effektmål, som ikke er statistisk signifikante, har kunnet anvendes til at kategorisere et lægemiddel som havende en merværdi på dette effektmål. Dvs. uden at der på et statistisk grundlag er basis for at konkludere, at der eksisterer en effektforskel mellem de to alternativer.

Når der ikke stilles krav til usikkerheden omkring en estimeret effekt på den absolutte skala, medfører det, at effektmål, som kun kan analyseres og rapporteres på den absolutte skala (kontinuerte effektmål), kvantitativt vurderes efter andre og mindre stringente kriterier end effektmål på den relative skala, og risikoen for at overvurdere værdien af effektforskellen øges.

Spørgsmål 18:

Er det muligt at få sat en tidsramme for, hvor mange dage sekretariatet har til at melde tilbage med kommentarer til ansøgningen?

I procesbeskrivelsen (s. 8) beskrives der for dag 0 en kvalitetsvurderingsproces. Det ville være en stor hjælp, hvis der sættes en tidsramme for, hvor mange dage sekretariatet har til at melde tilbage med kommentarer til ansøgningen. Det vil således bidrage til virksomhedernes planlægning.

Svar:
Sekretariatet bestræber sig altid på at vende tilbage med kommentarer så hurtigt som muligt og som udgangspunkt inden for fire arbejdsdage. Vi planlægger valideringsprocessen ud fra den fremsendelsesdato, som den ansøgende virksomhed har meddelt. Ansøgende virksomhed kan medvirke til at afkorte tiden ved altid at sende sin ansøgning på den aftalte dato eller hurtigst muligt orientere sekretariatet, hvis tidsplanen ændres.

Spørgsmål 19:

Er det muligt at få defineret, hvilke afvigelser der er tale om i valget af population side 13 i Metodehåndbogen? Hvis der er tale om subgrupper, som afviger fra, hvad EMA har set på, kan det være svært at vise de konfidensintervaller, som Medicinrådet beder om.

Svar:
Medicinrådet vurderer som hovedregel et lægemiddels effekt i forhold til den population, som lægemidlet bliver godkendt til i EMA. Kun hvis fagudvalget og ansøgende virksomhed er enige om, at lægemidlet i Danmark udelukkende vil blive anvendt til en subgruppe af denne population, og virksomheden ønsker, at vurderingen kun sker i forhold til denne, vil der være afvigelser fra EMAs godkendte population.

I mindre subgrupper kan det være sværere at opnå et snævert konfidensinterval – både på de relative og absolutte effektforskelle. Resulterer dette i, at det ikke er muligt at kategorisere lægemidlet, inddrages baggrunden for de brede konfidensintervaller i den kliniske vurdering af lægemidlet såvel som de øvrige overvejelser, som fagudvalget vil gøre sig i forhold til lægemidlets værdi. Se i øvrigt svar i spørgsmål 26.

Spørgsmål 20:

Hvordan defineres ”håndterbarhed” i ”Bivirkninger vurderes ud fra hyppighed, håndterbarhed…” (s. 16) – Er det noget en sygeplejerske eller læge kan håndtere, eller er det fx noget, der står beskrevet i SPC?

Svar:
Bivirkninger vil bl.a. blive vurderet ud fra håndterbarhed. Med håndterbarhed menes, at læger eller sygeplejersker kan behandle bivirkningen i klinikken. Eksempler på dette er forhøjet blodtryk, som ofte kan behandles tilfredsstillende medicinsk eller hand-foot syndrome, som kan behandles med creme og trykaflastende indlæg, sådan at patientens gener reduceres.

Spørgsmål 21:

Er det muligt at definere, hvordan en netværksmetaanalyse kan se ud. På side 22 i Metodehåndbogen beskrives det, at det er muligt at anvende netværksmetaanalyser. Medicinrådet har dog i flere tilfælde valgt at se bort fra disse. Klare definitioner for, hvordan en brugbar netværksmetaanalyse ser ud, er derfor ønskeligt.

Svar:
Netværksmetaanalyser vil kun undtagelsesvis være en relevant analysemetode i forbindelse med vurdering af nye lægemidler og indikationsudvidelser. Netværksmetaanalyser har primært den styrke, at de muliggør at drage samtidige slutninger om samtlige alternativer, som er inkluderet i netværket. Det er vigtigt at holde sig for øje, at de opnåede resultater (herunder også en rangering, evt. baseret på SUCRA) er relativt til de alternativer, som er inkluderet i netværket. Som følge af dette vurderer Medicinrådets sekretariat, at det er mest hensigtsmæssigt at basere vurderingen af et nyt lægemiddel/indikation på resultater, som kun er baseret på de alternativer, som er relevante i henhold til PICO (herunder eventuelle mellemliggende fælles komparator(er), som er nødvendig for at gennemføre en indirekte sammenligning).

Som en konsekvens af ovenstående vil netværksmetaanalyser kun være relevante i tilfælde, hvor der er defineret mere end én komparator til det nye lægemiddel i protokollen, og hvor det er interessant at foretage en simultan inferens om samtlige relevante alternativer. Netværksmetaanalyser skal da omfatte alle identificerede studier, som sammenligner to eller flere af de relevante alternativer. Hvis A er det nye lægemiddel, og relevante komparatorer er B, C og D, skal netværksmetaanalysen ikke kun omfatte studier, som sammenligner A med B, C eller D men også studier, som sammenligner B med C eller D samt sammenligner C med D. Samtlige studier, som inkluderes i analyserne, skal beskrives i henhold til tabel A3 i skabelonen for endelige ansøgninger.

I de tilfælde, hvor der er set bort fra indsendte netværksmetaanalyser, skyldes dette udelukkende, at netværkene omfatter alternativer, som ikke er relevante i henhold til PICO.

Spørgsmål 22:

Det beskrives, at Medicinrådet ved 7-ugers processen vil tage vurderingsrapport og anbefaling op i en skriftlig proces og ikke på et rådsmøde (s. 34). Vil ansøgende virksomhed fortsat modtage en beskrivelse af, hvad der er blevet diskuteret (som man ser det i referater)?

Svar:
7-ugers processen er relevant for de lægemidler, hvor lægemidlet hverken er bedre eller dårligere end komparator og kan indplaceres i kategorien ”Ingen dokumenteret merværdi”, eller i kategorien ”Samlet værdi kan ikke kategoriseres”. Den ansøgende virksomhed vil ikke modtage en beskrivelse af, hvad der er fremkommet i den skriftlige proces. Den skriftlige proces er som udgangspunkt alene en godkendelsesproces. Såfremt der opstår behov for faglige drøftelser, vil processen overgå til et sædvanligt procesforløb på 12 uger og blive behandlet på et rådsmøde, fra hvilke der tages referat.

Spørgsmål 23:

De fremgår af metodehåndbogen, at det udelukkende er formandskabet, som afgør, om et lægemiddel kan tages op til revurdering (s. 40). Burde et fagudvalg, klinisk selskab eller virksomhed ligeledes have mulighed for at indstille til en sådan beslutning?

Svar:
Et fagudvalg, et klinisk selskab eller en virksomhed er til enhver tid velkommen til at henvende sig for at høre, om Medicinrådet vil tage et lægemiddel op til vurdering. Det er formandskabet, der afgør, om sagen er relevant og bør tages op i Medicinrådet.

Spørgsmål 24:

Lif har tidligere udtrykt ønske om en pragmatisk tilgang til upublicerede data med henblik på midlertidige konfidentialitetsperioder eller tilsvarende for at sikre virksomhedernes mulighed for publikation. Dette er ikke en ændring, der er gennemført i den nye metodehåndbog jf. afsnit 13 om offentlighed, om end tidspunkt for offentliggørelse er specificeret. Vil Medicinrådet være åben for en dynamisk fortolkning af tidspunkt for offentliggørelse af konfidentielle data?

Svar:

For at sikre transparens i processen og efterlevelse af princippet om åbenhed med vurdering af nye lægemidler og indikationsudvidelser offentliggøres oplysninger løbende i processen jf. procesindikatoren på Medicinrådets hjemmeside. Data, der ligger til grund for vurderingen af det nye lægemiddel/indikationsudvidelse, vil blive offentliggjort på Medicinrådets hjemmeside på tidspunktet for Medicinrådets vurdering af den kliniske merværdi. Vi opfordrer derfor til, at der ikke bliver sendt fortrolige data, som fortsat efter tidspunktet for offentliggørelse af lægemidlets kliniske merværdi er fortrolige. Disse data kan ikke indgå i vurderingen af det nye lægemiddel/indikationsudvidelse, da baggrunden for Medicinrådets beslutninger bygger på transparens.

Spørgsmål 25:

Tabellerne 1 og 2 definerer, at ingen dokumenteret merværdi stadig skal have et konfidensinterval meget tæt på 1 (under 1,11 eller over 0,9). Dermed vil nogle data blive klassificeret som havende negativ merværdi, selvom det i realiteten ikke er tilfældet. Vil Medicinrådet overveje at fjerne dette sekundære krav til kategoriseringen?

Svar:
Det er vigtigt at pointere, at intet effektmål vil blive tildelt kategorien ’Negativ værdi’ med mindre hele konfidensintervallet repræsenterer negative effekter. Det vil sige, at hvis konfidensintervallet omfatter ’Point-of-no-effect’ (1 for relative forskelle) og ikke kan indplaceres i nogle af de fem andre kategorier, vil konklusionen være, at den relative effekt ikke kan kategoriseres. Vi kan for eksempel betragte et negativt effektmål i effektmålsgruppen ’Livskvalitet samt alvorlige symptomer og bivirkninger’ med en RR = 0,90 og 95 % konfidensinterval (0,70; 1,16). I dette tilfælde vil det ikke kunne konkluderes, at der er en merværdi, da ingen merværdi og negativ værdi ikke kan udelukkes (UL ≥ 1); tilsvarende vil ’Ingen dokumenteret merværdi’ ikke være aktuel, da UL ≥ 1,11, og ’Negativ værdi’ er heller ikke aktuelt, da LL ≤ 1. Følgelig kan den relative forskel for effektmålet ikke kategoriseres.

Spørgsmål 26:

Der kan opstå situationer, hvor Medicinrådet udbeder sig data for en subpopulation og/eller mod en indirekte komparator. Dette vil, erfaringsmæssigt, give større usikkerhed, selv hvis punktestimatet er korrekt og positivt. Som beskrevet i spørgsmål 21a vil dette kunne lede til en for negativ konklusion. Vil Medicinrådet tillade større fleksibilitet i kategoriseringen, hvis usikkerheden skyldes særlige kliniske ønsker fra fagudvalget eller sekretariatet?

Svar:
Medicinrådets sekretariatet er enig i, at resultater baseret på subpopulationer samt indirekte sammenligninger per metodisk definition vil give bredere konfidensintervaller. Bredere konfidensintervaller vil betyde, at det bliver vanskeligere at indplacere effekten i en af de seks definerede kategorier, og dermed bliver der flere effektmål, som vil få en foreløbig kategori ’Kan ikke kategoriseres’.

Det er desuden vigtigt at pointere, at kategorisering af værdibaseret på tabel 1, 2 og 3 for relative henholdsvis absolutte forskelle per effektmål kun er første trin i processen for kategorisering af et lægemiddels samlede værdi (jfr. Figur 3, side 25 i metodehåndbogen). Den rent mekaniske kategorisering af værdi for de absolutte og relative forskelle efterfølges af yderligere to trin: 1) Bestemmelse af aggregeret kategori per effektmål; 2) Bestemmelse af samlet kategori for lægemidlets værdi på tværs af effektmål. Specielt i forbindelse med bestemmelse af samlet kategori for lægemidlets værdi vil fagudvalget have mulighed for at tage hensyn til brede konfidensintervaller som følge af for eksempel subpopulationer eller indirekte evidens. Argumenterne for at gøre dette skal efterfølgende beskrives tydeligt i vurderingsrapporten. Dette er beskrevet i afsnit 6.3 (side 30) i metodehåndbogen: ”Hvis der er særligt gode grunde til at tage andre informationer i betragtning end de samlede kategorier for hvert effektmål, skal dette være velargumenteret og tydeligt beskrevet. Det kan f.eks. være i tilfælde, hvor man har en velbegrundet forventning om, at den kliniske effekt er enten større eller mindre i daglig praksis på grund af en høj grad af indirekte evidens for de kliniske studier.”

Spørgsmål 27:

I metodehåndbogen står der, at der er mulighed for genansøgning, hvis der findes nye kliniske data eller ny pris/sundhedsøkonomiske forhold. Er der en karensperiode for en genansøgning, ligesom der er en 3 måneders karensperiode for genforhandling af pris hos Amgros?

Svar:
Der er ikke en karensperiode for en genansøgning. En virksomhed kan derfor til enhver tid henvende sig skriftligt til Medicinrådet og bede om en revurdering af anbefalingen. Medicinrådet vil som udgangspunkt være positivt indstillet overfor en ny ansøgningsproces, hvis der er kommet nye, markante kliniske data, grundlæggende ændrede forhold i de sundhedsøkonomiske parametre, eller virksomheden ønsker at ændre prisen på lægemidlet markant. Se om gensansøgning i afsnit 12 i metodehåndbogen.

Spørgsmål 28:

Der står i metodehåndbogen, at der for ”Medianer og lignende effektmål” ikke kan udregnes konfidensintervaller. Har I eksempler på, hvad ”lignende effektmål er”?

Svar:
Der kan ikke udregnes konfidensintervaller for forskelle i effekt på den absolutte skala blandt andet i følgende situationer:

• Effektmålet er analyseret som et tid-til-hændelse (time-to-event) effektmål. Data vil i dette tilfælde ofte være visualiseret med et Kaplan-Meier plot. Der kan ikke beregnes konfidensintervaller for forskelle i median overlevelse (OS, PFS etc.).
• Kontinuerte data har en skæv fordeling. Dette signaliseres ofte ved, at medianer fremfor gennemsnit rapporteres per arm. Den statistiske analyse baseres som oftest på ikke-parametriske metoder så som Mann-Whitney U-test eller Wilcoxon rank sum test.
• Generelt i situationer hvor ikke-parametriske metoder er anvendt for statistiske analyser. Ikke-parametriske metoder vil i langt de fleste tilfælde ikke procedure et formelt estimat på forskellen mellem to grupper og dermed heller ikke et konfidensinterval. En undtagelse fra dette er dog metoder baseret på bootstrapping.

Spørgsmål 29:

Hvornår kan en ansøgende virksomhed forvente at modtage en protokol fra Medicinrådet? Er det korrekt forstået, at protokollen modtages ca. 4 uger efter EMA positive opinion?

Svar:
Ja, Medicinrådet bestræber sig på at sende protokollen til virksomheder ca. 4 uger efter EMAs positive opinion.

 

FAKTA:

Den nye metodehåndbog med de nye metoder bliver taget i brug i de vurderinger, hvor fagudvalgene har haft møde om protokollen efter 1. januar 2019.

Læs den reviderede metodehåndbog her: Håndbog for Medicinrådets proces og metode vedrørende nye lægemidler og indikationsudvidelser

Metodehåndbogen skal vejlede lægemiddelvirksomheder, som ønsker nye lægemidler eller nye indikationsudvidelser vurderet i Medicinrådet og er et arbejdsredskab for Medicinrådet, herunder for rådsmedlemmer, fagudvalgsmedlemmer og medarbejdere i Medicinrådets sekretariat.

Når Medicinrådet anbefaler et lægemiddel som mulig standardbehandling, betyder det, at Rådet vurderer, at lægemidlets værdi står i rimeligt forhold til omkostningerne. På den baggrund anbefaler Medicinrådet lægemidlet som et alment tilbud til en patientgruppe. Implementeringen af anbefalingen er et regionalt anliggende.